NAD⁺（ニコチンアミドジヌクレオチド）点滴療法

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）は、生体のすべての細胞に存在する普遍的な細胞内電子輸送体、補酵素、シグナル伝達分子で、細胞の機能と生存に不可欠である。NAD+とともに、その還元型（NADH）およびリン酸化型（NADP+と NADPH）も重要な役割を担っている。NAD+とその酸化還元パートナーであるNADHは、細胞呼吸のすべての部分（細胞質での解糖、ミトコンドリアでのクレブスサイクルと電子輸送連鎖）におけるエネルギー（ATP）生産に不可欠です。
NADP+とNADPHは、コレステロールや核酸の生合成、脂肪酸の伸長、体内の重要な抗酸化物質であるグルタチオンの再生など、同化反応に使われる傾向があります。その他の細胞内プロセスでは、NAD+およびその他の形態が、NAD+依存／消費型酵素によって基質として使用され、タンパク質の翻訳後修飾が行われます。
また、NAD+はカルシウムのシグナル伝達に重要な二次メッセンジャー分子である環状ADPリボースの前駆体としても機能します。NAD+は、体内でアミノ酸のトリプトファンから自然にデノボ合成される（デノボ経路/キヌレニン経路）か、総称してビタミンB3またはナイアシンとして知られているビタミンの前駆体であるニコチン酸およびニコチンアミドあるいは、ニコチンアミドモノヌクレオチドやニコチンアミドリボシドなどの生合成中間体から合成されます（サルベージ経路）。サルベージ経路では、NAD+は細胞内で他の形態と相互に変換されながら、絶えずリサイクルされています。また、細胞培養の研究から、哺乳類の細胞は細胞外のNAD+を取り込むことができることが示唆されています。 NAD+の量は新生児で最も多く、年齢が上がるにつれて着実に減少します。50歳を過ぎると、若年層の約半分のレベルになります。なぜ加齢とともにNAD+量が減少するのかという疑問は、モデル生物で研究されています。酸化還元反応の間、NAD+とNADHは消費されず、継続的にリサイクルされます。
しかし、他の代謝プロセスの間、NAD+はNAD+依存性酵素によって消費されるため、時間とともに枯渇し、DNA損傷の増加、老化関連症状および疾患、ミトコンドリア機能不全の原因となる可能性があります。加齢に伴うミトコンドリアの健康状態および機能の低下は、加齢および老化の理論において顕著であり、NAD+の枯渇とそれに続く酸化的損傷およびストレスに関する研究は、これらの考えを裏付けるものです。

ヒトで観察されるのと同様のNAD+レベルの加齢による減少を示すマウスを用いた 2016年の研究により、NAD+レベルの加齢による減少は、NAD+とその前駆体のニコチンアミドモノヌクレオチドの両方を分解する膜結合型NADase、CD38のレベルの上昇によって引き起こされることが明らかになりました。この研究では、高齢者（平均年齢 61歳）のヒト脂肪組織において、若年者（平均年齢34歳）に比べてCD38遺伝子の発現が増加していることも確認されました。
しかし、マウスを用いた他の研究では、老化（加齢）によって生じる炎症および酸化ストレスがNAD+生合成を低下させることが示されています。したがって、ヒトにおけるNAD+の老化（加齢）に伴う低下には、複合メカニズムが関わっていると思われます。NAD+レベルを維持することの臨床的重要性は、1900年代初頭に、下痢、皮膚炎、痴呆、死亡を特徴とするペラグラという病気が、NAD+前駆体、特にビタミンB3を含む食品で治癒することが発見されたことにより確立しました。
注目すべきは、ビタミンB3（ナイアシン）補給では皮膚が赤くなることに対して、NAD+注射ではこの副作用が観察されていないことです。
近年、NAD+濃度の低下は、糖尿病、心臓病、血管機能障害、虚血性脳障害、アルツハイマー病、および視力低下など、酸化的/フリーラジカル損傷の増加を伴う多くの老化に関連した状態や疾患と関連していると言われています。
NAD+の静脈点滴は、ワシントン州シアトルのシャデル病院のポール・オホラーレン博士が1961年に報告した研究に端を発し、中毒の治療に広く用いられています。オホラーレン博士は、アルコール、ヘロイン、アヘンエキス、モルヒネ、ジヒドロモルフィン、メペリジン、コデイン、コカイン、アンフェタミン、バルビツール酸、精神安定剤など様々な物質に対する急性および慢性症状の予防、緩和、治療にNAD+を静脈点滴し、100例以上の成功例を紹介しました。しかし、これまでの臨床試験では、依存症におけるNAD+治療の安全性と有効性を評価したものはありません。
NAD+補充療法は、ミトコンドリアの健康と恒常性、ゲノムの安定性、神経保護、健康な老化、および長寿を促進し、依存症の治療に役立つと考えられます。NAD+点滴で治療を受けたヒトではこれらの効果を評価した臨床試験はまだ発表されていません。しかし、ヒトの疾患や老化の観点からNAD+補充療法や増強療法の有効性と安全性を評価する多数の臨床試験が近年終了し、現在も多くの臨床試験が進行中です。

健康的な加齢のサポートや加齢関連疾患、代謝性およびミトコンドリア性疾患、中毒の治療など、潜在的な健康上の利益に対するNAD+の回復または増強の正確なメカニズムは不明です。
NAD+の補充は、NADase、特にCD38によるNAD+とその前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチドの加齢による分解を相殺し、ミトコンドリア機能障害を防いで代謝機能/エネルギー（ATP）生産を維持すると考えられます。しかし、動物モデルやヒト（および/または試料や細胞株）における研究では、NAD+依存酵素を介して他のいくつかの生体経路をサポートしていることがわかっています。
NAD+依存性酵素には、注目すべきものがいくつかある。CD38とCD157は、その産物（cADP-リボース、ADP-リボース、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド）がCa2+シグナルと細胞間免疫コミュニケーションに使われるNADaseです。
Sirtuins (Sirt 1-7) は、細胞代謝、細胞ストレス応答、概日リズム、内分泌機能に関連するいくつかのタンパク質を制御するヒストン脱アセチル化酵素のファミリーである。Sterile Alpha and Toll/Interleukin-1 Receptor motif-containing1 (SARM1) は、神経細胞の変性と再生に関わる最近見つかったNAD+ヒドロラーゼです。NAD+補充の作用機序については、加齢の臨床的・分子的特徴を模倣したプロジェロイド（早老）症候群の研究から、いくつかの知見が得られています。ウェルナー症候群（WS）は、自然老化に最も近いと考えられており、広範な代謝機能障害、脂質異常、早期アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性糖尿病を特徴とします。

WSは、ニコチンアミドヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ1と呼ばれる重要なNAD+生合成酵素の転写を制御するウェルナー（WRN）DNAヘリカーゼをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。
2019年の研究では、NAD+の枯渇がミトコンドリアのホメオスタシスの調節異常を介したWSの代謝機能不全の主要なドライバーであることが明らかにされました。WS患者およびWS動物モデルのサンプルから得られたNAD+が枯渇した細胞では、マイトファジー（欠陥のあるミトコンドリアの選択的分解）が損なわれていることが示されました。NAD+の補充は、変異したWRNを持つヒト細胞において、正常なマイトファジーを回復させることにより、NAD+代謝プロファイルを回復し、脂肪代謝を改善し、ミトコンドリア酸化ストレスを低減し、ミトコンドリアの質を改善しました。 動物モデルでは、NAD+の補充により寿命が有意に延長し、生殖細胞における増殖性幹細胞の数が増加するなど、老化の加速を遅らせました。さまざまなNAD+前駆体分子の投与によるNAD+の補充で結果が再現され、有益な効果がNAD+補充に起因することが確認されました。
NAD+がミトコンドリアと代謝の健康を促進する役割を果たすことをさらに裏付けるものとして、NADase CD38 を過剰発現させたマウス細胞は、酸素消費量が少なく、乳酸レベルが上昇し、クリスタの消失や膨張といった特徴を含む不規則なミトコンドリアを持っていました。これらの細胞から単離されたミトコンドリアは、対照と比較してNAD+とNADHの深刻な喪失を示しました。CD38欠損マウスでは、NAD+レベル、ミトコンドリア呼吸速度、代謝機能は老化後も維持されていました。

ある薬物動態試験では、健康な男性被験者コホート（n=11；NAD+ n=8 および対照 n=3）において、NAD+を静脈内投与した際の NAD+およびその代謝物の濃度変化を評価しています。
参加者は NAD+の 6 時間連続点滴（750mg 投与、3μmoles/min）を受け、点滴終了時 NAD+（398％）、ニコチンアミド（409％）、アデノシンホスホリボース（ADPR、393％）の血漿レベルがベースラインと比較して有意に増加し（p < 0.0001, それぞれ p <0.001, p <0.001, p <0.0001） コントロールグループと比べて有意差がありました。8 時間後、NAD+のレベルでは群間差は有意に保たれたが、ニコチンアミドとADPR のレベルでは保たれませんでした。
両グループにおいて、これら 2 つの NAD+代謝物のレベルは 8 時間の時間枠で有意に相関しており（=1.0、p <0.001）、CD38などのNADaseによってNAD+がニコチンアミドとADPRに切断されることが示唆されました。ニコチンアミドの増加に伴い、その代謝物であるメチルニコチンアミド（350％）およびニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN；472％）の血漿レベルも、NAD+注入終了時にベースライン（p＜0.0001）およびコントロールグループ（p＜0.05）に比べて有意に増加しました（それぞれ、p ＜0.0001, p ＜0.05）。

NAD+投与群では、尿中に排泄されるNAD+のレベルが、投与後（6 時間後）、30 分後の測定値に対して有意に増加（538％）し（p <0.001）、コントロールとも有意差が認められました（p <0.05）。この値は、6 時間のピークに対して 8 時間の時点で43％減少しました（p <0.05）。
過剰な NAD+とその代謝物は尿中に排泄されます。ニコチンアミドの尿中排泄量は NAD+群では 8 時間変化しませんでしたが、メチルニコチンアミドは点滴後（6 時間後）に 30 分後と比較して有意に増加（403％）しました（p＜0.01）。
また、6 時間をピークに 8 時間では 43％減少しました（p <0.05）。注目すべきは、NAD+またはその代謝物の血漿または尿レベルの有意な増加が注入の最初の 2 時間以内に観察されなかったことで、迅速かつ完全な組織への取り込みおよび/または代謝（少なくとも最初の 2 時間）を示しています。細胞内のNAD+濃度は0.2～0.5mMに保たれており、細胞内のNAD+プールは核、細胞質、ミトコンドリアに区画され、区画ごとの必要性に応じてNAD+サルベージ経路が機能していると考えられています。
しかし、NAD+注射が細胞内および区画ごとのNAD+プールにどのような影響を与えるかは現在のところ不明です。

禁忌・注意事項

執筆時点では、NAD+点滴の禁忌／注意事項は報告されていません。NAD+注入に対する既知のアレルギーのある方は使用しないでください。

相互作用

執筆時点では、NAD+注射の相互作用は報告されていません。未知の相互作用が存在する可能性があります。

妊婦・授乳期

NAD+点滴の妊婦に対する安全性は評価されていません。
安全性に関するデータがないため、妊娠中の女性はNAD+点滴を避けてください。
NAD+点滴の授乳中の女性や小児に対する安全性は評価されていません。
安全性に関するデータがないため、授乳中の女性や小児はNAD+注射を避けてください。

1）ゲノム安定性

日常的に体内では活性酸素種や活性窒素種が放出され、これらの物質が細胞のDNAを傷つけています。さらに、発がん性物質、化学変異原、放射線などの外来因子も、細胞のDNA損傷を引き起こす可能性があります。内因性、外因性いずれの場合でも、細胞のDNAに損傷が生じると、ゲノムが不安定になり、がんの発生や細胞の老化が促進される可能性があります。細胞のDNA損傷とその影響を最小限に抑えるために、体内にはDNA損傷応答（DDR）と呼ばれるプロセスが存在します。DDRとは、体内で傷ついたDNAを検出し、修復するプロセスのことです。DDRはNAD+に大きく依存するプロセスであり、体内のNAD+の量が少なくなると、DDRプロセスが損なわれ、結果として細胞DNAへのダメージが増加します。

2）遺伝子発現

細胞のDNAにある遺伝情報を使って、人間の体内で関連するタンパク質や物質を作り出すことを「遺伝子発現」といいます。遺伝子発現は、髪や肌の色など、個人を特徴づけるあらゆる身体的特徴の発現に関わるプロセスです。体内で遺伝子発現がうまく行われる仕組みのひとつに、ヒストンの修飾があります。ヒストンの修飾はNAD+に依存するプロセスであり、NAD+が不足するとヒストンの修飾が妨げられ、遺伝子発現が損なわれる可能性があります。また、NAD+が不足すると、細胞内のDNAがメチル化され、遺伝子が適切に発現しなくなることがあります。これは「遺伝子サイレンシング」と呼ばれています。

3）免疫と炎症

人体のNAD+レベルは、感染時の免疫反応の程度と効果を決定することが研究で明らかにされています。感染時にNAD+が増加すると、マクロファージの酸化的リン酸化が促進され、感染症の原因菌を中和する能力が高まります。また、NAD+はマクロファージの発現を増加させるだけでなく、感染プロセスにおいて抗炎症作用を発揮します。NAD+とその前駆体の細胞レベルが高いと、腫瘍壊死因子α（TNF-a）やインターロイキン-6（IL-6）などの炎症マーカーの発現が著しく減少することが研究で示されています。

4）エネルギー代謝

人間の体内では、いくつかの代謝経路でエネルギーが放出されます。エネルギー代謝経路の例としては、解糖、トリカルボン酸（クレブス）サイクル、酸化的リン酸化、脂肪酸酸化、エタノール代謝などがあります。すべてのエネルギー代謝経路が正しく機能するためには、補酵素としてNAD+の存在が必要です。解糖系では、NAD+はグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GADPH）および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の触媒反応を促進します。クレブスサイクルでは、NAD+はαケトグルタル酸脱水素酵素、イソクエン酸脱水素酵素およびリンゴ酸脱水素酵素という律速酵素の補酵素として機能します。肝細胞で行われるアルコール代謝もNAD+を補酵素として必要とします。体内のNAD+が不足すると、これらのプロセスすべてに影響を与え、体内でエネルギーが生成され利用される効果に悪影響を及ぼす可能性があります。

5）サーカディアン・クロック（概日時計）

概日時計は、生物時計または概日リズムとも呼ばれ、人体の睡眠/覚醒のサイクルを調節する内因性プロセスです。この体内時計は、1日のうちで異なる時間帯や異なる季節に体を適応させるのに役立っています。概日時計の正確さと有効性は、細胞内のNAD+のレベルにも起因しています。NAD+が不足すると、概日リズムが乱れ、日中の眠気、浅い眠り、ホルモンバランスの乱れ、気分の変調などの影響が現れます。

6）心臓血管機能

心臓は常に拍動しているため、人体で最も代謝の活発な臓器です。心臓の代謝活動を維持するためには、正常なNAD+レベルが不可欠であることが研究により明らかにされています。さらに、一過性脳虚血発作や心筋梗塞などの重大な心臓のイベントが発生した場合、NAD+が正常値であれば傷害からの回復に役立つと言われています。また、NAD+の欠乏は心肥大や線維化などの心疾患を引き起こす可能性があることが、他の研究により示されています。

7）腎臓機能

概日時計は、生物時計または概日リズムとも呼ばれ、人体の睡眠/覚醒のサイクルを調節する内因性プロセスです。この体内時計は、1日のうちで異なる時間帯や異なる季節に体を適応させるのに役立っています。概日時計の正確さと有効性は、細胞内のNAD+のレベルにも起因しています。NAD+が不足すると、概日リズムが乱れ、日中の眠気、浅い眠り、ホルモンバランスの乱れ、気分の変調などの影響が現れます。

8）肝臓機能

心臓は常に拍動しているため、人体で最も代謝の活発な臓器です。心臓の代謝活動を維持するためには、正常なNAD+レベルが不可欠であることが研究により明らかにされています。さらに、一過性脳虚血発作や心筋梗塞などの重大な心臓のイベントが発生した場合、NAD+が正常値であれば傷害からの回復に役立つと言われています。また、NAD+の欠乏は心肥大や線維化などの心疾患を引き起こす可能性があることが、他の研究により示されています。

9）神経機能

NAD+とその前駆体は、脳卒中などの重大な神経学的イベントの後に、脳の神経細胞を保護する効果があることが示されています。体内のNAD+が正常なレベルであることは、脳神経細胞が正常に機能し、生存するために不可欠です。さらに、NAD+の補給は、アルツハイマー病などの一部の神経変性疾患の治療や予防に効果があるとされていますが、これは確定的なものではなく、現在もこの可能性を探るいくつかの研究が進行中です。

1）アディクションセラピー（依存症治療）

NAD+静脈点滴が検討される最も一般的な理由の1つは、依存症の管理です。NAD+静脈点滴は、オピオイド、アルコール、化学薬品、処方薬などの依存症から離脱しようとしている患者に有効であり、離脱症状の重症度を最小限に抑えることもできます。NAD+がどのように作用するかのメカニズムはまだ研究中ですが、NAD+静脈点滴をすることで薬物を体外に排出し、欲求を抑える効果があると考えられています。

2）認知機能の向上

前述の通り、NAD+は脳に対して保護作用と刺激作用の両方を発揮することが示されています。このため、NAD+静脈点滴は、記憶力の向上、集中力の改善、脳再生の促進、神経機能全般の改善などの効果が期待できます。外因性NAD+の補給がこのような効果を発揮する的確な方法については、現在も研究が進められています。

3）慢性疲労

NAD+静脈点滴は、慢性疲労やエネルギーレベルの低下を抱える人々の管理に使用されています。NAD+は解糖系とトリカルボン酸系の必須補酵素であり、これらの経路では人体のエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）が生成されます。外因性NAD+の補給により、体内のATPレベルが増加し、その結果、エネルギーレベルを高め、疲労感を軽減する効果が期待されます。

4) 運動能力

NAD+はATPの産生に関与していることから、運動能力やパフォーマンスの向上のためにNAD+静脈点滴を受けるアスリートもいます。NAD+静脈点滴は、競技中のアスリートにおいて、エネルギーレベルを高め、認知力を促進し、反応時間を向上させる可能性があります。さらに、NAD+の補給は、筋肉の修復だけでなく、筋肉の発達を助け、筋肥大や筋過形成につながる可能性があることが研究で明らかにされています。

5）疼痛管理

NAD+の静脈点滴が行われる新たな理由のひとつに、疼痛管理があります。NAD+は体内で顕著な抗炎症作用を発揮することが知られており、痛みに伴う炎症を抑えることで、疼痛を緩和することが期待されます。NAD+の補給による疼痛コントロールに関する研究は現在も進行中であり、これまでの結果はまだ確定的ではありません。